O naší skupině
Naše laboratoř (davidsabatinilab.com) se dlouhodobě zajímá o regulaci růstu a metabolismu, což pramení z naší rané práce na mechanismu účinku rapamycinu a objevu jeho cíle, proteinkinázy mTOR. Nyní už chápeme, že signální dráha ukotvená mTOR je centrálním regulátorem růstu u eukaryot a funguje tak, že nastavuje rovnováhu mezi anabolickými (akumulace hmoty) a katabolickými (rozklad hmoty) procesy. Tato dráha je inhibována rapamycinem a reaguje na různé podněty, včetně růstových faktorů, jako je inzulín, a živin, jako jsou aminokyseliny a glukóza. Naše laboratoř identifikovala proteinové komplexy obsahující mTOR, mTORC1 a mTORC2 a jejich biochemické a in vivo funkce, stejně jako složitou dráhu před mTORC1, která detekuje živiny včetně Rag GTPáz, GATOR komplexů a senzorů pro aminokyseliny leucin a arginin (Sestrin a CASTOR). Klíčovým krokem v aktivaci mTORC1 živinami je jeho přemístění na povrch lysozomů zprostředkované Rag (viz PMID 29078414), tedy organel, které degradují biologické materiály, jako jsou proteiny, membrány a nukleové kyseliny, aby umožnily recyklaci jejich stavebních bloků.
Protože naše práce odhalila, že lysozomy hrají klíčovou roli v aktivaci mTORC1 živinami, začali jsme studovat lysozomy i další organely, jako jsou mitochondrie a melanosomy. Vyvinuli jsme metody pro velmi rychlou a selektivní izolaci specifických organel z buněk v kulturách a myších tkáních (např. Lyso-IP a Mito-IP), které jsou nyní široce používány pro metabolomické a proteomické profilování jejich obsahu. Protože mTORC1 detekuje živiny, začali jsme se také zajímat o metabolické dráhy, které umožňují buňkám začlenit biomasu a vytvářet energii, zejména u rakoviny. Jsme také aktivní ve vývoji technologií a vyvinuli jsme metodiky pro RNAi a CRISPR screening ztráty funkce na úrovni genomu, stejně jako média pro buněčnou kulturu, která se pokouší napodobit lidskou plazmu (HPLM).
Obecně se zajímáme o detekci živin a kontrolu růstu, stejně jako o nemoci, jako je rakovina a neurodegenerace či proces stárnutí. Některé z hlavních směrů naší laboratoře jsou: (1) detekce živin pomocí mTORC1 in vitro a in vivo; (2) lysozomální funkce ve fyziologii a nemocích; (3) transport živin v mitochondriích; a (4) vývoj metod pro studium metabolismu malých molekul in vivo. Vzhledem k expertíze ÚOCHB v medicinální chemii a vývoji léčiv budeme také spolupracovat na vývoji molekul podobných lékům, které cílí na složky dráhy mTOR, stejně jako na lysozomální a mitochondriální proteiny.
Naše laboratoř sídlí v Praze a v Bostonu (MA, USA). Navzdory rozdělení do dvou lokalit laboratoř funguje jako jedna, členové obou skupin se účastní společných setkání a David Sabatini pravidelně cestuje mezi oběma místy.
