Naše projekty

Moje laboratoř se dlouhodobě zabývá regulací růstu a metabolismu. Tento zájem vychází z naší rané práce studující signalní dráhu proteinkinázy mTOR, která je, jak nyní chápeme, hlavním regulátorem růstu a anabolismu (akumulace hmoty) u eukaryot a reaguje na různé podněty, včetně živin. Naše laboratoř identifikovala proteinové komplexy obsahující mTOR – mTORC1 a mTORC2 – a jejich biochemické a in vivo funkce, stejně jako složitou počáteční dráhu mTORC1, která detekuje živiny včetně Rag GTPáz, GATOR komplexů a senzorů pro leucin a arginin.

Protože naše práce odhalila, že lysozomy hrají klíčovou roli v aktivaci mTORC1 živinami, začali jsme studovat lysozomy a další organely, jako jsou mitochondrie a melanosomy. Vyvinuli jsme široce používané metody pro rychlou izolaci a profilování těchto organel (např. Lyso-IP a Mito-IP) a použili jsme je k deorfanizaci funkcí genů spojených s nemocemi. Protože mTORC1 detekuje živiny, začali jsme se také zajímat o metabolické dráhy, které buňky využívají k začlenění biomasy a výrobě energie, zejména u rakoviny. Jsme také aktivní ve vývoji technologií – v minulosti jsme vyvinuli metodiky pro screening RNAi a CRISPR v genomovém měřítku.

Toto je několik projektů, které jsou k dispozici pro PhD studenty:

• Detekce živin pomocí mTOR in vitro and in vivo. K dispozici jsou projekty zaměřené na: identifikaci senzoru pro glukózu v dráze mTORC1; objevení senzorů živin u jiných skupin živočichů, než jsou savci; pochopení fungování známých senzorů živin (Sestrinu pro leucin, CASTORu pro arginin a SAMTORu pro metionin) in vivo u myší; a objasnění biochemické funkce klíčových složek dráhy detekce živin včetně GATOR2. Tyto projekty budou využívat biochemické nástroje a/nebo myší mutanty se specifickými mutacemi ve složkách dráhy detekce živin.
• Lysosomy v normální fyziologii a nemoci. Náš zájem o mTORC1 nás přivedl k lysozomům, protože aktivace mTORC1 vyžaduje jeho translokaci na povrch lysozomů. S využitím metodiky Lyso-IP a screeningové technologie CRISPR máme k dispozici projekty, jejichž cílem je: pochopit, jak běžná a vzácná neurodegenerativní onemocnění ovlivňují funkci lysozomů; a charakterizovat a identifikovat obsah lysozomů ve specializovaných typech buněk, jako jsou třeba imunitní buňky.
• Vývoj molekul podobných lékům pro proteiny, které jsou předmětem zájmu. Ve spolupráci s medicinálními chemiky v ÚOCHB a dalších vědeckých pracovišť jsou k dispozici projekty zaměřené na vývoj molekul podobných lékům, které cílí na složky dráhy mTOR a na lysozomální a mitochondriální proteiny.

Jsem také otevřený dalším návrhům motivovaných a nadšených studentů, kteří by se rádi stali součástí novátorských projektů v širší oblasti růstu a metabolismu.